Mitohormese, Mitokine und gesundes Altern

Ansprechpartnerin: Prof. Dr. Susanne Klaus

Förderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Abb. 2.1.: Mitochondrien, die Schaltstellen des zellulären Energiestoffwechsels

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle und verantwortlich für über 90 Prozent des gesamten Sauerstoffverbrauchs, wobei davon wiederum 80 Prozent zur Energiegewinnung in Form von ATP genutzt werden. Mitochondrien sind essentiell für eine normale Zellfunktion, da sie über die Energieproduktion hinaus unter anderem auch bei Biosynthesen eine Rolle spielen und sich extrem schnell an die metabolischen Bedürfnisse der Zelle anpassen. Als wichtige Faktoren der zellulären Homöostase sind sie auch zellübergreifend für den Gesamtmetabolismus bedeutsam. Störungen der Mitochondrienfunktion spielen eine Rolle bei verschiedenen Krankheiten und auch bei der Alterung des Menschen (Abb. 2.1.).

 

Eine milde, geringfügige Störung der Mitochondrienfunktion kann jedoch Anpassungsprozesse auslösen, die paradoxerweise metabolische Funktionen sogar verbessern können und so zu einem „gesunden Altern“ führen. Diesen „Mitohormese“ genannten Effekt konnten wir in den letzten Jahren anhand eines Mausmodells belegen. Als Modell für ein gesundes Altern ist die UCP1-Maus durch eine ektopische Expression des Entkopplerproteins UCP1 (uncoupling protein 1) in den Mitochondrien des Skelettmuskels charakterisiert. Trotz einer reduzierten Muskelmasse und -stärke, zeigen diese Mäuse einen gesunden metabolischen Phänotyp, d.h. einen anpassungsfähigen Stoffwechsel und eine hohe Insulinsensitivität (Klaus et al., 2005; Katterle et al., 2008, Neschen et al., 2008; Keipert et al., 2011; Ost et al., 2015). Wenn die Tiere eine ungesunde Hochfettdiät erhalten, erhöht sich im Vergleich zu Kontrolltieren sogar deren Lebenserwartung, was mit einer Umprogrammierung des Muskelstoffwechsels assoziiert ist. Diese ist durch einen erhöhten Proteinumsatz und Aminosäurestoffwechsel gekennzeichnet, wobei der Serin-, der Ein-Karbon- und der Glycinsyntheseweg sowie der Transsulfurierungs-Stoffwechselweg stimuliert sind. Hierdurch generieren die Zellen mehr NADPH und steigern gleichzeitig ihren Glutathion-Stoffwechsel, als adaptive mitohormetische Antwort und Abwehr von oxidativem Stress. Wir konnten damit ein kompensatorisches Stress-Signalnetzwerk aufdecken, dass die zellulären Funktionen bei mitochondrialen Dysfunktionen aufrechterhalten kann (Ost et al., 2015).

 

Neben diesen zellautonomen Adaptationen zeigen die UCP1-Mäuse eine Reihe von positiven Stoffwechselanpassungen in anderen Organen und Geweben, was auf eine Kommunikation zwischen dem Muskel und dem Gesamtorganismus hindeutet, vermutlich durch sogenannte Mitokine. Dies sind Zytokine, deren Expression durch eine mitochondriale Dysfunktion ausgelöst wird und die in diesem Fall vom Skelettmuskel sezerniert werden. In unserem Mausmodell konnten wir FGF21 (fibroblast growth factor 21) und GDF15 (growth diffenciation factor 15) als stressinduzierte Mitokine des Skelettmuskels (sogenannte Myokine) identifizieren (Keipert et al., 2014; Ost et al., 2020).

 

Obwohl beide, FGF21 und GDF15 durch mitochondriale Dysfunktion und zellulären Stress induziert werden, scheinen sie doch sehr unterschiedliche Funktionen im Energiestoffwechsel zu haben (Klaus & Ost, 2020). Während FGF21, das normalerweise vor allem von der Leber gebildet wird, den Glukosestoffwechsel und Leberfettstoffwechsel durch periphere und zentrale Mechanismen beeinflusst, wirkt GDF15 nach dem bisherigen Wissenstand nur zentral, d.h. im Hirn, vor allem durch die Unterdrückung der Nahrungsaufnahme. Ein GDF15-spezifischer Rezeptor wurde bisher nur in bestimmten Zentren im Hirnstamm gefunden. 

Abb. 2.2.: Mitochondrialer Stress der Skelettmuskulatur induziert eine tageszeitlich regulierte Sekretion von GDF15 mit anorektischer Wirkung.

Interessanterweise hat die Ausschaltung von FGF21 im UCP1-Mausmodell wenig Auswirkungen auf den metabolischen Phänotyp. Allein die Induktion von braunen Fettzellen im weißen Fettgewebe sowie die Reduktion von zirkulierenden Triglyceriden und Cholesterin sind von FGF21 abhängig (Ost et al., 2016). Im Gegensatz dazu hat GDF15 weitaus größere Effekte auf den Phänotyp der Mäuse und ihren Energiestoffwechsel. UCP1-Mäuse, bei denen GDF15 durch Kreuzung mit GDF15 knock-out (ko) Mäusen ausgeschaltet wurde, zeigten eine progressive Entwicklung von Adipositas und Verschlechterung der Insulinsensitivität selbst bei Fütterung einer normalen fettreduzierten Diät. Diese Wirkung konnten wir durch einen tageszeitlich unterschiedlichen anorektischen Effekt von GDF15 erklären. Bei den UCP1-Mäusen ist die GDF15-Sekretion des Muskels am Tag (der normalen Ruhephase von Mäusen) höher als in der Nacht (der normalen Aktivitätsphase von Mäusen). Dies führt zu einer kompletten Unterdrückung der Nahrungsaufnahme am Tag, nicht jedoch in der Nacht (Ost et al., 2020). Diese auf den Tag beschränkte anorektische Wirkung ist anscheinend ausreichend für die positiven metabolischen Anpassungen der UCP1-Maus (Abb. 2.2).

 

Derzeit führen wir weitere Untersuchungen zur Rolle von FGF21 und GDF15 im Energiestoffwechsel durch. Dabei wollen wir testen, ob sich oral verabreichtes FGF21 positiv auf den Leberstoffwechsel auswirkt und z. B. eine Fettleber verbessern kann. Die Mäuse erhalten dabei Futter aus Pflanzensamen, in denen FGF21 exprimiert wurde. Zudem wollen wir die zentrale, anorektische Wirkung von GDF15 und Bedeutung des spezifischen Rezeptors im Hirn genauer charakterisieren. Zusätzlich untersuchen wir die mögliche lokale Rolle von GDF15 bei der Muskelregeneration, da wir bei Mäusen ohne GDF15 (GFD15-ko Mäusen) Hinweise auf eine mögliche Verschlechterung der trainingsbedingten Muskelanpassung gefunden haben (Igual et al., 2019).