Nährstoffe, intestinale Mikrobiota und Adipositas

Ansprechpartnerin: Dr. Karolin Weitkunat

Förderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Makronährstoffe spielen eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel und damit auch bei der Entwicklung von Adipositas und metabolischen Störungen. Mittlerweile ist sehr gut belegt, dass auch die intestinale Mikrobiota, d.h. die Darmbakterien, dabei von großer Bedeutung sind. Sie fermentieren u.a. Ballaststoffe zu kurzkettigen Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFA). 

Abb. 1.1.:Überblick der metabolischen Effekte von Ballaststoffen (Guar und Inulin) und der kurzkettigen Fettsäure Propionat. OCFA: odd chain fatty acid (ungeradzahlige Fettsäuren)

In verschiedenen Fütterungsexperimenten mit Mäusen konnten wir zeigen, dass fermentierbare Ballaststoffe wie Inulin und Guar sehr unterschiedlich auf die Zusammensetzung der gastrointestinalen Mikrobiota wirken: Während Guar insbesondere zu einem Anstieg von Bifidobacterium pseudolongum führte und keinerlei Effekte auf den Stoffwechsel zeigte, stimulierte Inulin vor allem Bifidobacterium animalis. Mäuse, die Inulin fraßen, entwickelten zudem seltener eine diätinduzierte Adipositas, Fettleber und gestörte Glukosehomöostase. Die Inulin-Tiere produzierten zugleich große Mengen an SCFA, insbesondere Propionat (Weitkunat et al., 2015; Weitkunat et al., 2016; Weitkunat et al., 2017). Interessanterweise stehen dabei die positiven metabolischen Effekte eng im Zusammenhang mit erhöhten Konzentrationen von ungeradzahligen Fettsäuren (odd chain fatty acids, OCFA: C15:0 und C17:0) in Phospholipiden der Leber und des Plasmas (Abb. 1.1).

 

Dies passt zu Daten aus humanen Ernährungsstudien, die darauf hinweisen, dass C15:0 und C17:0 für die Gesundheit des Menschen von Bedeutung sind. Möglicherweise schützen sie vor Multipler Sklerose, Alzheimer und kardiovaskulären Krankheiten. Ebenso ist eine höhere Konzentration im Blut mit einer verbesserten Insulinsensitivität und einem verminderten Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert. Insgesamt zeigen diese Studien jedoch nur Korrelationen, wobei ein möglicher kausaler Zusammenhang und die den Beobachtungen zugrundeliegenden biologischen Mechanismen noch größtenteils ungeklärt sind. Unser Ziel ist es daher, die Beziehung zwischen Nährstoffen, SCFA, OCFA und metabolischen Funktionen näher zu untersuchen.

Abb. 1.2.: Diätetische Quellen von ungeradzahligen Fettsäuren (OCFA) und ihre Bedeutung im Energiestoffwechsel.

In humanen Leberzellen in vitro und beim Menschen in vivo konnten wir bereits einen endogenen Syntheseweg nachweisen, über den aus Propionat OCFA entstehen mit der Fettsäure C17:0 als Endprodukt (Weitkunat et al., 2017). Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, dass erhöhte Blutwerte von C17:0 beim Menschen mit einer verbesserten Insulinsensitivität verbunden sind. Das passt zu unseren Mausstudien, die gezeigt haben, dass eine ausreichende Versorgung mit Propionat einer Adipositas, Insulinresistenz und Fettleber vorbeugen kann. Dabei ist es egal, ob das Propionat endogen aus Ballaststoffen gebildet oder zusätzlich über das Futter aufgenommen wird. Da das aus Propionat gebildete Propionyl-CoA (Pr-CoA) als Substrat für die Fettsäuresynthese mit Acetyl-CoA konkurriert, erhöht sich aufgrund der höheren Propionatkonzentration im Blut auch die Konzentration der OCFA in den Phospholipiden der Leber und des Plasmas. Wir gehen derzeit von der Hypothese aus, dass es die erhöhte Verfügbarkeit von Pr-CoA ist, die für die positiven Stoffwechseleffekte verantwortlich ist. Die Konzentrationen der OCFA wären dann ein Biomarker für die Verfügbarkeit von Pr-CoA, ohne selber Stoffwechseleffekte zu haben. Derzeit untersuchen wir, ob auch andere Nährstoffe, z.B. bestimmte Aminosäuren aus Milch- und Milchprodukten, dazu beitragen können, die Konzentrationen der OCFA bzw. von Pr-CoA in der Leber zu erhöhen (Abb. 1.2). Ebenso suchen wir nach den biologischen Mechanismen, die einen kausalen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Konzentration von OCFA und einem verringerten Risiko für Stoffwechselerkrankungen belegen. Dazu führen wir neben Fütterungsversuchen an Mäusen auch Untersuchungen an primären Zellkulturen isolierter muriner Hepatozyten durch.