Crosstalk zwischen Stoffwechsel und Inflammation in der Pathogenese ernährungsbedingter Stoffwechselerkrankungen

Ansprechpartnerin: PD Dr. Olga Ramich

Förderer: Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD)

Die chronische Gewebsinflammation spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung metabolischer Dysfunktionen bei Adipositas und Typ-2-Diabetes. Ziel unseres Projekts ist es, die zellulären und molekularen Mechanismen dieses andauernden Entzündungszustands aufzuklären. In vorherigen Studien (Murahovschi, Pivovarova et al. 2015; Tacke et al. 2017) haben wir das Wingless-type signaling pathway protein-1 (WISP1) als ein neues Adipokin identifiziert, das bei starkem Übergewicht vermehrt in das Blut abgegeben wird (Abb. 1). Wie wir anhand klinischer Untersuchungen zeigen konnten, produziert das viszerale Fettgewebe besonders viel WISP1. Die Synthesemenge des Proteins steht dabei in enger Beziehung mit dem Grad der Insulinresistenz und der Freisetzung von Entzündungsmarkern (Klimontov et al., 2018). Zudem kann über die Intensität der WISP1-Produktion auch die Differenzierung der humanen Makrophagen zum proinflammatorischen Zelltyp stimuliert werden.

Abb. 1: Das im viszeralen Fettgewebe (VAT) vermehrt produzierte Protein WISP1 kann eine Insulinresistenz in peripheren Stoffwechselorganen auslösen und die Entwicklung einer chronischen Entzündung und Fibrose in der Leber und im Fettgewebe begünstigen. Bilder © Les Laboratoires Servier, mit freundlicher Genehmigung von Servier Medical Art (https://smart.servier.com/)

Unsere Versuche haben gezeigt, dass WISP1 die Insulinwirkung in Hepatozyten und Muskelzellen in vitro aufhebt und somit die Insulinresistenz fördern kann (Hörbelt et al. 2018). WISP1 wird vom WNT-Signalweg reguliert, der in die Entwicklung der Gewebsfibrose involviert ist. Darüber hinaus ist WISP1 an der Regulation der Adipozytendifferenzierung beteiligt.

Im laufenden Projekt, das vom DZD gefördert wird, untersuchen wir den Einfluss von WISP1 auf die Entstehung der Fibrose und Entzündungen in der Leber und im Fettgewebe, die mit den metabolischen Dysfunktionen assoziiert sind. Vor diesem Hintergrund führen wir eine Mausstudie, Zell- und Gewebskulturversuche sowie Analysen von humanen und murinen Proben durch.