Alterungsbedingte Störungen der Muskulatur: Metabolische Flexibilität und degenerative Prozesse

Ansprechpersonen: Prof. Dr. Tim J. Schulz, Dr. Francisco Javier Garcia Carrizo
Mitarbeitende: Dr. Francisco Javier Garcia Carrizo, Georgia Lenihan-Geels, Susann Richter
Förderer: DZD-BMBF, DFG

Abb. 1: Zellbiologische Grundlage der Fettzellenansammlungen im Muskel. (A) Hämatoxylin/Eosin-Färbung zur mikroskopischen Beurteilung von Fettzell-Ansammlungen im gealterten Muskel. Färbungen: Rosa markiert Muskelfasern in Querschnitt; dunkelviolett entspricht Zellkernen; weiße kreisförmige Bereiche (Pfeile) zeigen Fettzellen. (B) Sirius Rot-Färbung zur Darstellung von übermäßigen Bindegewebe-Einlagerungen (rote Bereiche, rote Pfeile) und Fettzellen (weiße Bereiche, blaue Pfeile) zwischen den Muskelfasern (gelbe Bereiche). (C) In vitro-Nachweis zur Differenzierung von Fettzellen und Fibroblasten aus bestimmen Stammzellen des Muskelgewebes: Immunfluoreszenzfärbung als Nachweis der Fetteinlagerung (grün; Bodipy-Farbstoff) und Fibroblasten durch Färbung des Markers aSMA (rot; engl. alpha-Smooth muscle actin). (D) Nachweis der Muskelfaser-Differenzierung aus bestimmten Stammzellen des Muskels durch Immunfluoreszenzfärbung für das Muskelfase-Protein MyHC (grün; engl. Myosin heavin chain) und Nachweis von nicht in Muskelfasern differenzierten Zellen (blau; DAPI – Zellkernfärbung).

In der Muskulatur kommt es mit steigendem Alter zu einer in der Fachwelt als Sarkopenie bezeichneten Abnahme der Muskelmasse, die mit einer verminderten Leistungsfähigkeit, also Muskelkraft, und einer gestörten metabolischen Funktion der Muskeln einhergeht. Durch den hohen Verbrauch von Glukose während der Kontraktion sind Muskelfasern eine wichtige Komponente des Kohlenhydrat-Stoffwechsels und tragen damit zur Entstehung systemischer Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes bei.

Mit zunehmendem Alter sammeln sich in unseren Muskeln vermehrt Fettzellen an. Während dieser Prozess in der Tiermast und in der Fleischproduktion durchaus erwünscht ist, ist er aus gesundheitlicher Sicht bedenklich. Denn gerade im höheren Alter führt er zum Verlust der Muskelkraft und fördert den Muskelschwund. Das Auftreten von Fettzellen im Muskel vermindert nicht nur die Leistungsfähigkeit, es schränkt auch dessen Fähigkeit zur Selbstheilung, also die Regeneration von neuen Muskelfasern, erheblich ein.

In unserem Projekt erforschen wir diese zellbiologischen Zusammenhänge, indem wir die Fettzellen im Muskel auf ihren zellulären Ursprung hin untersuchen. Im gesunden, jungen Muskel spielt eine Population von regulatorischen, Fibroblasten-artigen Zellen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der sogenannten Satellitenzellen, die für die Bildung von Muskelfasern verantwortlich sind. Im Alter hingegen neigen die regulatorischen Fibroblasten zur Differenzierung in Fettzellen und Bindegewebe-Strukturen (Abb. 1), wobei jedoch der ursächliche Mechanismus für diesen Effekt noch unbekannt ist. Unsere molekularen Analysen weisen darauf hin, dass der Alterungsprozess die Funktion der regulatorischen Fibroblasten hemmt, indem er den Aufbau der Stammzell-Nische des Muskels beeinträchtigt. Auf diese Weise könnten Zellschäden zum Funktionsverlust der alternden Muskultur beitragen.

Um die Kommunikation zwischen den regulatorischen Fibroblasten und den Satellitenzellen genauer zu erforschen, untersuchen wir gegenwärtig in Zellkulturen und an Tiermodellen die extrazelluläre Matrix, also das Gerüst aus Kollagenen und anderen Proteinen, das den Muskeln Struktur und Form gibt und als ein Reservoir für wichtige Botenstoffe gilt. Auf diesem Wege wollen wir letztendlich einen tieferen Einblick in die molekularen Mechanismen erhalten, die zur Sarkopenie beim Menschen beitragen und mögliche Ansätze entwickeln, um die Neubildung von funktionsfähigen Muskelfasern im hohen Alter zu stimulieren.

In weiteren Studien untersuchen wir zudem die metabolische Funktion des Muskels. So konnten wir ein Protein identifizieren, das die metabolische Adaptation des Muskels an die Ernährung vermittelt. Möglicherweise werden die biochemischen Stoffwechselprozesse der Muskulatur über diesen Weg an fett- bzw. kohlenhydratreiche Nahrung, aber auch an das Fasten, angepasst.