Genetische Faktoren der Fettleber und des Typ-2-Diabetes

Ansprechpersonen: Dr. Wenke Jonas, Dr. Heike Vogel, Dr. Mandy Stadion, Heja Aga-Barfknecht, Markus Jähnert, Dr. Pascal Gottmann

Förderer: Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

Um Adipositas- und Diabetesgene zu identifizieren und die Pathomechanismen zu klären, nutzen wir zum einen zwei adipöse, insulinresistente Mausmodelle, die sich bezüglich ihrer Diabetesentwicklung unterscheiden. Zum anderen verwenden wir schlanke Mäuse. Die New Zealand obese (NZO)-Maus ist eine diabetesanfällige Maus, die am metabolischen Syndrom erkrankt. Dieses Syndrom ist charakterisiert durch Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Bluthochdruck und einen gestörten Fettstoffwechsel und führt zu einem Typ-2-Diabetes-ähnlichen Phänotyp, der mit dem Verlust von Betazellen einhergeht. Die C57BL/6-ob/ob-Maus (B6-ob/ob) ist zwar auch hochgradig adipös und insulinresistent, aber vor einem Typ-2-Diabetes geschützt. Auch die schlanken Mäuse C57BL/6 (B6) und DBA unterscheiden sich bezüglich ihrer Diabetes-Anfälligkeit, die sich allerdings nur dann ausprägt, wenn eine Adipositas ausgelöst wird.

Grundsätzlich verwenden wir zwei Ansätze zur Identifizierung neuer Krankheitsgene. Beim ersten Ansatz wurden die Genome der NZO-Maus mit denen der schlanken diabetesresistenten B6- bzw. der schlanken und diabetessuszeptiblen DBA-Maus gemischt, indem Rückkreuzungspopulationen generiert wurden. Die Nachkommen wurden bezüglich ihrer Genetik und des Phänotyps untersucht, sodass wir mit Hilfe von Kopplungsanalysen chromosomale Regionen (quantitative trait loci, QTL) nachweisen konnten. Diese tragen Gene, die z.B. das Körpergewicht, den Leberfettgehalt oder die Blutglucose-Konzentration beeinflussen. Bisher wurden von uns mittels positioneller Klonierung - eine Kombination aus züchterischen und bioinformatischen Methoden - 11 verantwortliche Krankheitsgene entdeckt (Abb.1). Darunter sind z. B. die zwei benachbarten Gene Ifgga2 und Ifgga4, die immun-assoziierte GTPasen kodieren und Einfluss auf die Fettmenge der Leber nehmen. Durch den Verlust nur einer Base in der Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors FOXO1 in einer Enhancer-Region ist die Expression beider Gene vermindert, was die Fettleberentstehung zur Folge hat. Funktionelle Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Überexpression von Ifgga2 und Ifgga4 sowohl in Leberzellen als auch in der Leber der Maus deren Fettgehalt deutlich reduzierte. Dies geschieht durch die Induktion der Lipophagie - eine besondere Form der Autophagie -, die spezifisch für den Abbau von Fetten ist. Die Genfamilie der immun-assoziierten GTPasen spielt auch beim Menschen eine Rolle, da Personen mit einer nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD) auch geringe Mengen des orthologen Gens IRGM exprimieren.

Beim zweiten Ansatz konzentrieren wir uns auf Gene der Langerhans-Inseln, den Organen innerhalb der Bauchspeicheldrüse, die wichtige Hormone des Glucosestoffwechsels (Insulin, Glukagon) ausschütten. Hierbei vergleichen wir pathogene Veränderungen in Langerhans-Inseln der diabetesanfälligen NZO- und der diabetesresistenten B6-ob/ob-Maus, die einem spezifischen diätetischen Regime unterzogen werden. Eine genomweite Expressionsanalyse der Langerhans-Inseln beider Mausstämme vor und zwei Tage nach der Fütterung einer diabetogenen kohlenhydrathaltigen und fettreichen Diät wies mehr als 1.000 differentiell exprimierte Gene nach. Darunter entdeckten wir eine deutliche Anreicherung von knapp 400 Cilien-Genen und fanden heraus, dass mehr als 80 davon auch in Langerhans-Inseln von Typ-2-Diabetes-Betroffenen verändert waren. Tatsächlich war zu beobachten, dass NZO-Inseln weniger Cilien tragen als B6-ob/ob-Inseln. Weitere funktionelle Untersuchungen zeigten, dass Inselzellen ihre Cilien nach Kohlenhydrat-Fütterung einziehen und als Folge eine Zellteilung auslösen. Bereits die Hemmung eines zentralen Ciliengens, dem Kif3a, führte sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen zu einer verminderten Ausbildung von Cilien und einer Abnahme der Teilung von Inselzellen.