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Abb. 1 Genetische Ursachen des Betazelluntergangs

Abb. 1 Identifizierung von vier Kandidatengenen in der Maus, die die Betazell-Proliferation ... mehr

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Stand: 22.01.2018 05:20:47

Abteilung Experimentelle Diabetologie (DIAB)

Projekt 1 : Genetische Ursachen des Betazelluntergangs

Oliver Kluth, Eckard Mühlbauer, Robert Schwenk, Sophie Saussentaler

In frühen Stadien des Typ-2-Diabetes adaptieren die Insulin-produzierenden Betazellen infolge der Insulinresistenz und nehmen deutlich an Masse zu, um mehr Insulin freizusetzen. Im weiteren Krankheitsverlauf führen bei Vorliegen einer genetischen Prädisposition Hyperglykämien und erhöhte Fettsäurespiegel zur Abnahme der Insulinsynthese und -sekretion und schließlich zu einem Betazellverlust. Die Folgen sind deutlich erhöhte Blutzuckerspiegel, man spricht von einem manifesten Typ-2-Diabetes.

Um Gene zu identifizieren, die für den Betazellverlust verantwortlich gemacht werden können, vergleichen wir pathogene Veränderungen in Langerhans-Inseln von Mäusen, die Diabetes entwickeln (New-Zealand obese, NZO) oder dagegen resistent sind (C57BL/6-ob/ob, B6-ob/ob), wobei wir sie einem spezifischen diätetischen Regime unterziehen. Die Fütterung mit einer fettreichen, aber Kohlenhydrat-freien Diät bis zum Alter von 18 Wochen macht beide Mausstämme adipös, ohne die Blutzuckerspiegel zu erhöhen. Dabei löst die anschließende Fütterung einer Kohlenhydrat-haltigen Diät nur in der für Diabetes anfälligen NZO-Maus schon nach wenigen Tagen Hyperglykämien aus. Zudem bewirkt sie bei diesen Tieren ein Absterben der Insulin-produzierenden Betazellen durch Apoptose (programmierter Zelltod). Die B6-ob/ob-Maus bleibt dagegen vor einem Betazelluntergang geschützt und reagiert sogar mit der Induktion einer Betazellproliferation. Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei Vorliegen eines genetischen Risikos glucolipotoxische Bedingungen zum Betazellverlust und der Entwicklung von Hyperglykämien führen.

Mit Hilfe vergleichender Transkriptomanalysen der Langerhans-Inseln von NZO- und B6-ob/ob-Mäusen gelang es uns kürzlich, Gene und Signalwege zu identifizieren, die für das Überleben und die Funktion Insulin-produzierender Zellen essentiell sind. Für 20 dieser Gene konnten wir durch den Vergleich mit Daten aus Humanstudien Rückschlüsse für die humane Erkrankung ziehen.

Der Vergleich der sich unterscheidenden Gene mit einem Suszeptibilititätslocus auf Chromosom 1 lieferte eine Liste von sieben Genen. Wie eine funktionelle Untersuchung dieser Kandidatengene zeigt, beeinflussen vier (Lefty1, ApoA2, Pcp4l1 und Ifi202b) die Betazellproliferation (Abb. 1). Derzeit überprüfen wir, welche Inselgene sich auf die Insulinsekretion auswirken.

© 2018 DIfE - Deutsches Institut für Ernährungsforschung. Alle Rechte vorbehalten. // Stand 20.07.2017

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