Schriftgröße  A-  A  A+

Abb. 1 Identifikation von Suszeptibilitätsgenen für Typ-2-Diabetes in Mausmodellen

Abb. 1 Identifizierung von Ifi202b, einem neuen Adipositasgen (A) Die Deletion des Promotors und ... mehr

Dife Logo

Druckversion von: http://www.www.dife.de/forschung/abteilungen/projektdetail.php?id=165&abt=DIAB
Stand: 23.01.2018 11:13:59

Abteilung Experimentelle Diabetologie (DIAB)

Projekt 2 : Identifikation von Suszeptibilitätsgenen für Typ-2-Diabetes in Mausmodellen

Christian Baumeier, Nicole Hallahan, Wenke Jonas, Anne Kamitz, Robert Schwenk, Mandy Stadion, Heike Vogel

Übergewicht gilt als Hauptursache für den Typ-2-Diabetes und ist für die Insulinresistenz verantwortlich. Ein weiterer entscheidender Faktor ist die genetische Veranlagung, wobei mehrere Gene gleichzeitig beteiligt sind (polygene Erkrankung), die auf komplexe Weise miteinander und mit äußeren Faktoren – z. B. einer fettreichen Ernährung – interagieren. Bisher wurden in Untersuchungen am Menschen (genomweite Assoziationsstudien, genomweite Kopplungsanalysen) etwa 100 Genvarianten, so genannte single nucleotide polymorphisms (SNPs) identifiziert (z. B. in den Genen TCF7L2, PPARG, IRS2), die jedoch nur etwa 5 % der erblichen Faktoren der Insulinresistenz und des Diabetes erklären. Um weitere Diabetesgene aufzuspüren, führt die Gruppe genetische Studien in schlanken und adipösen Mausmodellen durch, die sich in ihrem Diabetesrisiko deutlich unterscheiden.

Die NZO-Maus entwickelt aufgrund einer moderaten Hyperphagie, einem verminderten Energieverbrauch und einer erniedrigten Körpertemperatur ein durch Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipoproteinämie und Hypertonie charakterisiertes Metabolisches Syndrom, sowie als Folge einen Typ-2-Diabetes. Dieser ist mit einem Verlust der Insulin-produzierenden Betazellen verbunden. Die C57BL/6J (B6)-Maus dagegen ist schlank und kann zwar nach Gabe einer fettreichen Diät insulinresistent werden, ist aber vor der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes geschützt. Um im Genom der Maus Adipositas- und Diabetesgene zu finden, haben wir die genannten Stämme miteinander gekreuzt, ihre Nachkommen erneut miteinander verpaart und die Tiere dieser F2-Generation bezüglich ihrer Merkmale (Phänotyp: Körpergewicht, Insulin- und Glucosespiegel) und genetischen Ausstattung (Genotyp) untersucht. Das Übergewicht und die erhöhten Blutglucosespiegel der Nachkommen wurden hauptsächlich durch einen Abschnitt (quantitative trait locus, QTL) des 1. Chromosoms der NZO-Maus ausgelöst (Nob3), in dem sich etwa 800 Gene befinden. Für die positionelle Klonierung der verantwortlichen Genvariante übertrugen wir den Nob3 der NZO-Maus züchterisch auf die B6-Maus und generierten dabei sogenannte rekombinant kongene Mauslinien, die kleinere Fragmente des Nob3 trugen, aber nicht in jedem Fall adipös waren. In einer kritischen Region von 2,2 Mbp mit nur 44 Genen spürten wir eine Mikrodeletion im Genom der B6-Maus auf, die den Promotor und das erste Exon des Interferon-induzierten Gens Ifi202b einschließt. Diese Deletion führt zum Verlust des Proteins in Fettgewebe, Leber und Skelettmuskulatur (Abb. 1 A, B). Mit Hilfe von Expressionsstudien identifizierten wir ein Enzym, die 11β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase 1 (11β-Hsd1), das Corticosteron synthetisiert und von Ifi202b abhängt. Hemmten wir die Ifi202b-Expression in einem Zellsystem, den 3T3-L1-Fettzellen, waren auch die 11β-Hsd1-Spiegel erniedrigt, wurde die Ifi202b-Expression dagegen erhöht, nahmen auch die 11β-Hsd1-mRNA-Level zu (Abb. 1 C).

Im Rahmen des DZD wurde ein sogenannter Collaborative Diabetes Cross durchgeführt. Das bedeutet, dass an zwei Standorten, dem Diabetes-Zentrum Düsseldorf und dem DIfE je zwei neue Auskreuzungspopulationen von NZO- und schlanken Mäusen generiert und charakterisiert wurden, mit dem Ziel, weitere Diabetesgene und Diabetessuppressoren zu identifizieren. Erste Ergebnisse bestätigen bereits bekannte Genorte, deuten aber auch auf neue interessante chromosomale Abschnitte hin, die z. B. mit einem erhöhten Leberfettgehalt oder einem Insulinmangel in Verbindung gebracht werden. Unsere nächsten Schritte bestehen darin, die verantwortlichen Genvarianten aufzuspüren und ihre Funktion genau zu erklären.

© 2018 DIfE - Deutsches Institut für Ernährungsforschung. Alle Rechte vorbehalten. // Stand 20.07.2017