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Abb. 1 Genetische Ursachen des Betazelluntergangs

Abb. 1 Ein Betazelluntergang hängt vom genetischen Hintergrund ab. (A) Die diätetische ... mehr

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Stand: 22.07.2018 01:27:42

Abteilung Experimentelle Diabetologie (DIAB)

Projekt 3 : Genetische Ursachen des Betazelluntergangs

Annette Schürmann

Heja Aga, Pascal Gottmann, Charline Quiclet, Sophie Saussenthaler, Mandy Stadion

In frühen Stadien des Typ-2-Diabetes adaptieren die Insulin-produzierenden Betazellen infolge der Insulinresistenz und nehmen deutlich an Masse zu, um mehr Insulin freizusetzen. Im weiteren Krankheitsverlauf führen bei Vorliegen einer genetischen Prädisposition Hyperglykämien und erhöhte Fettsäurespiegel zur Abnahme der Insulinsynthese und -sekretion und schließlich zu einem Betazellverlust. Die Folgen sind deutlich erhöhte Blutzuckerspiegel, man spricht von einem manifesten Typ-2-Diabetes.

Um Gene zu identifizieren, die für den Betazellverlust verantwortlich gemacht werden können, vergleichen wir pathogene Veränderungen in Langerhans-Inseln von Mäusen, die Diabetes entwickeln (New-Zealand obese, NZO) oder dagegen resistent sind (C57BL/6-ob/ob, B6-ob/ob), wobei wir sie einem spezifischen diätetischen Regime unterziehen. Die Fütterung mit einer fettreichen, aber Kohlenhydrat-freien Diät bis zum Alter von 18 Wochen machte beide Mausstämme adipös, ohne die Blutzuckerspiegel zu erhöhen. Dabei löste die anschließende Fütterung einer Kohlenhydrat-haltigen Diät nur in der für Diabetes anfälligen NZO-Maus schon nach wenigen Tagen Hyperglykämien aus. Zudem bewirkte sie bei diesen Tieren ein Absterben der Insulin-produzierenden Betazellen durch Apoptose (programmierter Zelltod), die durch die Dephosphorylierung der AKT (Proteinkinase B) ausgelöst wurde (Abb. 1). Die B6-ob/ob-Maus blieb dagegen durch die Aufrechterhaltung der AKT-Phosphorylierung vor einem Betazelluntergang geschützt und reagierte sogar mit der Induktion einer Betazellproliferation. Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei Vorliegen eines genetischen Risikos glucolipotoxische Bedingungen zum Betazellverlust und der Entwicklung von Hyperglykämien führen (Abb. 1 B, C).

Mit Hilfe vergleichender Transkriptomanalysen der Langerhans-Inseln von NZO und B6-ob/ob-Mäusen werden wir nun neue Gene und Signalwege identifizieren, die für das Überleben und die Funktion Insulin-produzierender Zellen essentiell sind.

© 2018 DIfE - Deutsches Institut für Ernährungsforschung. Alle Rechte vorbehalten. // Stand 29.03.2018

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