03.07.09

Springendes Gen schwächt die Wirkung eines neuen Risikogens für Typ-2-Diabetes

Potsdam-Rehbrücke – Bei der Suche nach Risikogenen für Typ-2-Diabetes (Alterszucker) entdeckte ein Wissenschaftlerteam um Hans-Georg Joost und Stephan Scherneck vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE) nicht nur ein neues Diabetesgen, sondern auch einen neuen Mechanismus, der dicke Mäuse für Diabetes weniger anfällig macht. Ein Erbgutfragment, ein so genanntes springendes Gen oder Transposon, das bei einigen Mausstämmen natürlicherweise vorkommt, vermindert die Aktivität des Risikogens Zfp69. Wie die Forscher zeigen, ist auch das entsprechende menschliche Gen (ZNF642) bei übergewichtigen Personen mit Diabetes verstärkt aktiv.

Die Forschergruppe, zu der auch Wissenschaftler der Universität Leipzig und des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg gehören, publizierte ihre Ergebnisse am 3. Juli in dem Open Access Journal PLoS Genetics.

Neben Ernährung und Lebensstil beeinflusst das Erbgut (Genom) zu etwa 50 Prozent das Risiko für Typ-2-Diabetes. Da sich das Erbgut von Mensch und Maus sehr ähnelt, nutzt das Team um Joost Mausmodelle, um noch unbekannte Krankheitsgene zu identifizieren. Die Wissenschaftler wollen anhand der Genfunktionen einen tieferen Einblick in die Entstehungsmechanismen der Erkrankung bekommen, um beispielsweise neue Strategien für Medikamententherapien zu entwickeln.

In der vorliegenden Studie verglichen die Forscher das Genom verschiedener Mausstämme. Einige Stämme wiesen trotz Übergewichts keine stark erhöhten Blutzuckerspiegel auf und waren weniger anfällig für Diabetes. Dagegen entgleisten bei Tieren anderer Stämme mit steigendem Körpergewicht der Fett- und der Zuckerstoffwechsel, so dass die Nager rasch an Alterszucker erkrankten.

Nach den neuen Studiendaten ist dieser Unterschied auf ein kleines, zusätzliches Stück Erbinformation zurückzuführen. Es ist in einem nicht-kodierenden* Bereich des neu entdeckten Diabetesgens Zfp69 lokalisiert und schwächt dessen Wirkung. Ohne das Erbgutfragment ist das Risikogen voll aktiv und begünstigt in Zusammenhang mit Übergewicht hohe Blutzuckerspiegel und ein Entgleisen des Fettstoffwechsels. Das Gen ist auch im Fettgewebe übergewichtiger Personen mit Diabetes aktiv - und dies stärker als bei Gesunden. Es könne daher nicht nur bei dicken Mäusen, sondern auch bei übergewichtigen Menschen Alterszucker begünstigen, so die Forscher. „Unsere Daten weisen darauf hin, dass das vom Risikogen abgeleitete Eiweißmolekül bei Übergewichtigen die Fettspeicherung in den Fettzellen behindert. Als Folge lagert sich in der Leber vermehrt Fett ein, was wiederum einen Diabetes begünstigt“, erklärt Stephan Scherneck, Erstautor der Studie.

„Wir haben damit ein neues, für Maus und Mensch gleichermaßen bedeutsames Diabetesgen gefunden“, sagt Hans-Georg Joost, Studienleiter und wissenschaftlicher Direktor des DIfE. „Darüber hinaus haben wir einen regulatorischen Mechanismus entdeckt, der bislang im Zusammenhang mit Diabetes noch nicht beschrieben wurde“.

Bei dem Erbgutfragment handele es sich um ein so genanntes „springendes Gen“ oder „Transposon“ viralen Ursprungs. Die Beobachtung, dass „Transposons“ im Erbgut höherer Organismen einschließlich dem des Menschen auftreten und das Erscheinungsbild eines Organismus verändern können, sei nicht neu. Neu und interessant sei, dass ein Transposon vor Alterszucker schützen kann und damit zur Erblichkeit der (verminderten) Diabetesanfälligkeit beiträgt.

Die neuen Daten zeigten, wie wichtig es sei, nicht nur die Gene selbst, sondern auch die Transposons in der Nähe der Gene genauer zu untersuchen, die man bislang nicht mit der Erblichkeit von Diabetes und Adipositas in Verbindung gebracht hat, so Joost weiter. „Das von uns untersuchte Transposon ist ungewöhnlich aktiv und hat das Zfp69-Gen fast völlig ausgeschaltet. Wir haben Hinweise dafür, dass es auch in anderen Genen der Maus wirksam ist. Da das menschliche Genom voll von ähnlichen Erbgutfragmenten ist, könnten diese dort eine größere Rolle spielen als bislang angenommen.“

Hintergrundinformation:

*Nicht-kodierende und kodierende Bereiche des Erbguts: Die kodierenden Bereiche des Erbguts sind die Gene; sie enthalten den Bauplan für Eiweißmoleküle. Die nicht-kodierenden Bereiche sind die Bereiche um die Gene herum. Lange Zeit nahm man an, dass diese funktionslos sind. Heute mehren sich die Hinweise, dass diese Bereiche durchaus eine Funktion besitzen können, indem sie beispielsweise die Genaktivität regulieren. Auf diese Weise können sie das Erscheinungsbild (Phänotyp) eines Organismus mitbestimmen und damit auch die Anfälligkeit für Erkrankungen beeinflussen.

Der Ursprung und die biologische Funktion von Transposons sind noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich vermutlich um von Retroviren abgeleitete Erbgutfragmente, die sich in das Wirtsgenom integriert haben und nunmehr vererbt werden. Rund 45 Prozent des menschlichen Genoms bestehen aus transposablen Elementen, die jedoch nur zu einem sehr geringen Anteil zum Springen fähig sind. (Quelle: Wikipedia)

Weltweit sind nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation rund 1,6 Milliarden Menschen übergewichtig. Dementsprechend hat auch die Zahl der Menschen mit Alterszucker rapide zugenommen, und ist auf 230 Millionen angestiegen. Beide ernährungsbedingten Erkrankungen verursachen nicht nur viel persönliches Leid, sondern belasten auch die Gesellschaft durch hohe Kosten für das Gesundheitswesen.

Der wissenschaftliche Artikel ist kostenfrei abrufbar unter:

http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1000541

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